台灣:靈芝免疫調節蛋白GMI可逆轉口腔黏膜下纖維化 降低嚼檳榔罹患口腔癌的風險

2017年10月6日/中山醫學大學/Environmental Toxicology

文/吳亭瑤

 

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繼「靈芝免疫調節蛋白GMI能直搗癌幹細胞,徹底對付口腔癌」之後,這個來自小孢子靈芝(Ganoderma microsporum)的活性標靶蛋白,最近又再獲得SCI國際期刊肯定。

今年(2017)10月6日《Environmental Toxicology》(環境毒物學)刊登了一篇由中山醫學大學牙醫系余承佳教授、李柄輝醫師等共同發表的論文,證實GMI能有效改善口腔癌的癌前病變──因嚼食檳榔所導致的「口腔黏膜下纖維化」。

 

纖維化的火車頭──肌纖維母細胞

口腔黏膜下纖維化的患者,不僅會因為兩頰黏膜發炎潰瘍而產生燒灼和刺痛感(尤其在吃刺激性食物時更為明顯),還會因為黏膜組織僵硬、失去彈性,變得「有口難開」而難以進食。

這是因為在檳榔的長期刺激下,口腔兩側黏膜裡負責穩固組織結構、修復損傷的纖維母細胞(正式名稱為「頰黏膜纖維母細胞」),會持續分泌發炎性細胞激素,並且不斷轉化成具有收縮功能的「肌纖維母細胞(myofibroblasts)」。

通常「肌纖維母細胞」只有癒傷時才會現蹤,除了分泌修復創傷所需的膠原蛋白等成分,還會移往傷口周圍,藉由其本身的收縮作用,拉緊膠原蛋白,幫助傷口癒合,一旦任務完成就會功臣身退。

然而在纖維化的組織中,即使原本的罪魁禍首已經消失(例如戒除檳榔),這群細胞卻持續存在而且異常活躍,不斷分泌大量的膠原蛋白,而且這些膠原蛋白的組成成分,並不是讓肌膚Q彈的那種,而是形成疤痕組織之類,所以病患的口腔黏膜才會愈來愈僵硬。

 

GMI減輕發炎&抑制肌纖維母細胞的活性

不過余承佳、李柄輝等的研究卻顯示,從患者口腔纖維化組織分離而得的纖維母細胞,在與GMI一起培養之後,不只IL-6、IL-8等發炎性細胞激素的分泌量明顯減少,原本病變的纖維母細胞似乎也出現了轉變:

(1) 細胞增生受到抑制;

(2) 細胞表現出來的收縮力、移動力、侵襲性大幅下降;

(3) 與「肌纖維母細胞」相關的標誌物(如第一型膠原蛋白COL1A1、平滑肌動蛋白α-SMA、纖維結合蛋白、波形纖維蛋白等),不論是基因表現或蛋白分泌量,也都大不如前。

換句話說,在GMI的調理下,不僅新生成的「肌纖維母細胞」數量受到控制,原本已經轉變成「肌纖維母細胞」的頰黏膜纖維母細胞,也變得比較沒那麼「病態」!

更重要的是, GMI發揮上述作用的有效劑量極低(10或20 μg/mL),對於正常的頰黏膜纖維母細胞,是安全無毒的。

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來自口腔黏膜下纖維化患者的纖維母細胞
其收縮功能受到靈芝蛋白GMI抑制

〔說明〕圖片中綠線圈起處,是膠原蛋白展開的面積,面積愈小,表示纖維母細胞的收縮能力愈強,造成組織纖維化的作用也愈大;面積愈大,表示纖維母細胞的收縮能力愈弱,也比較不會促進組織纖維化。

很明顯的,來自患者的纖維母細胞具有很強的收縮力(GMI劑量為0那兩組),可是一旦和GMI(10或20μg/mL)培養一段時間之後,收縮能力就轉弱了,而且GMI濃度愈高,效果愈好。

這說明GMI可以讓已經病變的纖維母細胞,轉為正常或接近正常。

 

GMI能逆轉檳榔導致的纖維化

為了驗證GMI確有其效,研究者還使用檳榔鹼(arecoline,也稱檳榔素,檳榔中的主要成分)刺激正常的頰黏膜纖維母細胞,使其出現病變的肌纖維母細胞特性,再用GMI去處理。

結果,不論是對於收縮功能的抑制,還是對於移行能力的限制,結果都和上述發現一致。

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以檳榔刺激正常的頰黏膜纖維母細胞
其收縮功能受到靈芝蛋白GMI抑制

〔說明〕圖片中綠線圈起處,是膠原蛋白展開的面積,其代表的意義和上述的圖說一致。

從膠原蛋白展開面積的大小可以得知,檳榔鹼會讓正常的纖維母細胞轉變成縮收力強大的肌纖維母細胞(右上圖)。

但如果在這些因檳榔鹼而病變的纖維細胞加入GMI(10或20μg/mL),又能弱化這些纖維母細胞的縮收能力(下面兩圖),甚至回復至正常狀況下的水平(左上圖)。

這表示GMI能逆轉因檳榔刺激而病變的纖維母細胞。

 

臨床試驗值得期待

口腔黏膜下纖維化對於生活品質和健康水平的影響,自然不在話下,其中7~13%甚至會進一步轉為口腔癌,而口腔癌可是國人第五大癌症死因。

然而不管最後有沒有惡化成癌,患者的生活都會愈來愈辛苦,因為口腔黏膜下纖維化一旦發生,即使停用檳榔,發炎反應和纖維化的腳步還是停不下來。

現今藥物最多只能減輕疼痛和延緩病程,手術(切除病灶、植皮)之後也很容易復發,因此能夠抑制發炎、改變纖維化進展的靈芝免疫調節蛋白GMI,令人寄予厚望。

由於本研究使用的纖維母細胞,來自口腔黏膜下纖維化患者的檢體,因此實驗結果應該和臨床應用的效果很接近。據聞相關的臨床試驗已開始進行,GMI能發揮多大作用,令人引頸期待。

〔資料來源〕Lee PH, et al. Inhibitory effect of GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum, on myofibroblast activity and proinflammatory cytokines in human fibrotic buccal mucosal fibroblasts. Environ Toxicol. 2018 Jan; 33(1) : 32-40.

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