靈芝三萜、多醣與免疫調節蛋白有防治冠狀病毒的潛力

來自泰國清邁大學和泰國皇家學會科學院的學者於今年(2020)4月14日線上發佈的《Molecules》(分子期刊)回顧論文,以「抑制病毒」和「調節免疫」為標準,梳理出有潛力對抗冠狀病毒的真菌活性成分,其中,來自靈芝的多醣類、三萜類、免疫調節蛋白全都榜上有名。會不會從遠古一直吃到今天的靈芝,就是可以幫你我戰勝新冠病毒的武器之一呢?

文/吳亭瑤

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(本圖截取自《Molecules》期刊官網畫面)

 

正當全球科學家卯足全力研發新冠肺炎(COVID-19)疫苗和藥物之際,來自泰國清邁大學和泰國皇家學會科學院的學者,也于今年(2020)4月14日線上發佈的《Molecules》(分子期刊)發表回顧論文指出,對於這類由「冠狀病毒」引起的疾病,其有效的防治藥物,很可能就存在我們早已認識的真菌裡。

由清邁大學微生物多樣性和可持續利用研究中心、生物系、藥物科學系為主要組成的團隊,根據過去發表在期刊上的科研成果,以「抑制冠狀病毒增生」和「調節免疫反應」為標的,篩選出有潛力進一步發展為冠狀病毒候選藥物的真菌活性成分,其中,來自靈芝的多醣類、三萜類、免疫調節蛋白全都榜上有名。

 

為什麼靈芝具有抑制冠狀病毒的潛力?

病毒最大的特性就是本身只具備遺傳物質(DNA或RNA)和蛋白質,必須依賴細胞才能存活和增生。所以目前所謂的「抗病毒藥物」,不管是已經在臨床上使用或還在研發中的,其作用機制都是「干擾病毒在細胞內的複製程序」,讓病毒無法藉由細胞生出更多的病毒。

在病毒利用細胞複製下一代的過程中,蛋白酶扮演關鍵角色,少了它的作用猶如萬事具備只欠東風,因此許多抗病毒藥都鎖定它作為抑制病毒增生的標的。像是臨床上用來治療愛滋病(AIDS)的藥物,其作用原理幾乎都和抑制HIV病毒的HIV-1蛋白酶有關。

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病毒複製過程與抗病毒藥物的主要作用位點

(本圖截取自參考文獻1

 

雖然造成愛滋病的HIV病毒並非冠狀病毒,但由於它的複製過程和冠狀病毒相仿,許多作為臨床用藥的HIV-1蛋白酶抑制劑也確實能在體外實驗的條件下讓冠狀病毒蛋白酶失去活性,再加上臨床已有利用HIV-1蛋白酶抑制劑治療SARS、MERS和新冠肺炎的成功個案,因此當科學界群起研發各種治療冠狀病毒的新藥時,具有抑制HIV-1蛋白酶的成分或藥物即被視為主要的「候選藥物」──或可直接拿來應用,抑或可以在此成分或藥物的基礎上進行化學結構的修飾,讓它產生令人滿意的效果。

清邁大學的團隊於是在此前提底下,把過去已被科學期刊公開發表、具有抑制HIV-1蛋白酶活性的真菌成分,列為冠狀病毒治療藥物的潛力候選者,其中很大一部分是從靈芝屬(Ganoderma)分離到的各種靈芝酸、靈芝醇……等三萜類化合物(如下表)。

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(本表截取自參考文獻1

 

為什麼靈芝裡的免疫調節成分
有治療冠狀病毒感染者的潛力?

除了抑制病毒增生之外,清邁大學的團隊也把「調節免疫」列為冠狀病毒候選藥物的篩選標準。

因為根據現有的臨床經驗,不論是感染SARS冠狀病毒(SARS-CoV)或新冠病毒(SARS-CoV-2)都有可能導致過度激烈的免疫反應,甚至引起所謂的免疫風暴(細胞激素風暴),使發炎反應像野火燎原般地嚴重損傷肺部、造成呼吸窘迫。

該團隊以一份來自武漢的臨床觀察為例:在41名已出現肺炎症狀的新冠肺炎確診者中,63%有淋巴細胞低下(主要指CD4+ T細胞減少)的現象,12%出現呼吸窘迫,此外,比起未住加護病房的確診者,住進加護病房的確診者體內有較高濃度的細胞激素,包括:IL-2、IL-7、IL-10、GSCF、IP10、MCP1、MIP1A、TNF-α。

換句話說,這類會引起肺炎的冠狀病毒,可能讓部分感染者的免疫反應陷入「過與不及」的困境──不及,擋不了病毒;太過,器官與病毒玉石俱焚──因此若能即早把免疫反應調回到比較剛好的中庸狀態,就有可能在阻止病毒侵犯的同時,也減輕器官受損的程度,加速康復的速度,降低死亡的機率。

清邁大學的團隊於是把過去已被科學證實可以調節免疫的菇類活性成分列了一份清單,作為冠狀病毒新藥開發的參考,來自靈芝的免疫調節蛋白、多醣類、三萜類也名列其中(如下表)。

綜觀來看,靈芝多醣可以促進吞噬細胞活性、刺激細胞激素分泌、誘導發炎反應;靈芝三萜有抗感染和抗發炎的作用;而對T細胞、巨噬細胞、干擾素、介白質等多種細胞激素都有調節作用的免疫調節蛋白,則表現得更像是一個面面俱到的免疫調節者。事實上從該表所列可以發現,能同時集三種不同類型的免疫活性成分於一身的菇類,也只有靈芝而已。

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(本圖截取自參考文獻1

 

如何思考新冠肺炎的預防與治療?

比起2002年和2012年現蹤後很快又消聲逆跡的SARS和MERS,能夠有效人傳人的新冠肺炎COVID-19更需疫苗和藥物防堵。

雖然目前有一些現成的抗病毒藥物可以暫時頂替上陣,但藥物的副作用未必所有患者都能承受、用藥一段時間後必然會產生的抗藥性,都使得更安全、更有效、更多元的新藥開發勢在必行。

資源豐富的真菌世界原本就是臨床用藥的大本營,像是被廣泛用於癌症治療的紫杉醇,以及用來治療細菌感染的抗生素盤尼西林,最早都是源自真菌。因此,清邁大學的團隊以「抑制病毒」和「調節免疫」為標準而梳理出的真菌活性成分,對於冠狀病毒(尤其是新冠病毒)的藥物開發或輔助性治療確實很有參考價值。

從現實的角度思考,這些靈芝來源的「潛力成分」若能大量生產並且通過臨床試驗,確認安全性和有效性,才可能正式用於醫院的推薦治療上。

然而從今年二月起全球科學界以跨國合作的力量,快馬加鞭進行臨床試驗的瑞德西韋(remdesivir),即使盡量將各項審查標準放寬,直至五月底的現在都還無法將它列為治療新冠肺炎的「標準藥物」,就不難明白一個新藥從誕生到上市有多麼困難──通常這個過程至少需要十幾年的時間。

原本被設計來對抗伊波拉病毒(也是冠狀病毒)最後卻沒機會在臨床派上用場的瑞德西韋,從新冠肺炎疫情發生以來就被寄厚望。然而日前由美、中兩國分別進行的兩大臨床試驗結果出爐卻是一個說有效,一個說沒效;而所謂的「有效」指的是可以加快新冠肺炎成人患者恢復(出院)的時間(必須住院控制感染狀況的中位數時間從十五天縮短為十一天),但並未改善死亡率和治療期間出現貧血、發燒、肝腎指數和血糖值升高等不良事件的機率。

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(本圖截取自BBC NEWS中文版官網畫面)

 

所以瑞德西韋真的能成為新冠肺炎的救命處方嗎?我們也只能拭目以待。除了瑞德西韋以外,也有研究人員嘗試將現有的臨床藥物用在新冠肺炎的治療或預防上,看能否儘早確認一款或一套標準的治療藥物,不過,似乎也不如想像中順利。

像是5月22日由美國和瑞士團隊發表在英國醫學雜誌《The Lancet》(刺胳針)的大型臨床試驗(共96032受試者)即指出,包含羥氯奎寧(hydroxychloroquine)在內的奎寧類藥物(chloroquine),會大幅增加新冠肺炎患者出現心律不整和死亡的風險。三天後,世界衛生組織WHO即宣佈暫停包含羥氯奎寧在內的所有奎寧類藥物的臨床試驗,待六月中確認這類藥物的安全性之後,再決定是否繼續。

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(本圖截取自WHO官網媒體中心畫面)

 

同樣發表在《The Lancet》的第二期臨試驗(共127名受試者)結果似乎好多了,雖然使用的藥物比較多。

這項由香港團隊主導的研究發現,對於輕度至中度新冠肺炎成年患者比起只用抗愛滋病藥物洛匹那韋-利托那韋(lopinavir–ritonavir,商品名:快利佳)治療,還不如再加上抗C型肝炎病毒常用的雷巴威林(ribavirin,商品名:瑞比達)與干擾素1β,更能加快患者康復的速度。

所謂「康復」是指鼻咽腔採檢病毒呈陰性,也就是使用三種抗病毒藥這組,會比只用一種抗病毒藥那組,讓體內病毒消失的時間平均提早五天,但兩組在治療期間都無人死亡,出現副作用的比例也差不多,最常見的副作用是腹瀉、發燒、噁心、肝指數升高,通常會在用藥三天內消失。值得一提的是,多數受試者在治療前都有淋巴細胞低下、發炎指標升高的現象,顯示「過與不及的免疫反應」確實是新冠肺炎患者的一大考驗。

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(本圖截取自《The Lancet》期刊官網畫面

 

從瑞德西韋、羥氯奎寧、抗愛滋病藥、抗C肝藥,到干擾素,它們之所以會成為治療新冠肺炎的候選藥物,都是根據過往累積的知識和經驗所做的推測。其在嘗試的過程中充滿了不確定性(如試驗藥物無效),其對「有效」的定義是可以用數據呈現的單一片面(如病毒數量、出院時間),其對「安全」的定義是某種可接受範圍內的相對值(如治療期間的死亡率或副作用)。這些都和一般民眾期待的「藥到病除」有不小的差距。

換句話說,不管未來有沒有「解藥」出現,最後能否全面克服新冠病毒的傷害,很大一部分還是必須靠患者自己的努力。尤其在免疫調節方面更需要自立自強,因為面對淋巴細胞低下和發炎反應過度同時存在的情況,沒有任何一種藥物有辦法魚與熊掌兼得,只能依賴免疫系統的自我調節──這也是為什麼清邁大學的團隊不只要在真菌裡尋找「抑制病毒」的成分,也要尋找「調節免疫」的成分。

病毒入侵當下,即被免疫系統消弭於無形,無疑是預防病毒感染(任何病毒)最好的方法。抑制病毒增生,使病毒在體內的數量和破壞力獲得控制,再靠患者本身的免疫系統清除病毒和被感染的細胞,加上支持性療法的協助(例如供氧、輸液),無非是治療病毒感染(任何病毒)的理想方式。

從眾多文獻的分析來看,靈芝不只擁有豐富的病毒蛋白酶抑制劑,更擁有多元的免疫調節劑,彷彿是渾然天成的雞尾酒配方,與前述臨床試驗為了提高治療效果而將多種抗病毒藥聯合應用的精神不謀而合,甚至還可彌補目前仍無著落、可能沒有想像中那麼快出現的新冠病毒疫苗的空缺。

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(本圖截取自《Science Advances》期刊官網畫面)

 

在人們希望日常生活、國際旅行趕快回歸常軌的殷切企盼中,在新冠肺炎第二波疫情隨時可能爆發的時間壓力下,有效的治療藥物和預防疫苗幾乎成了所有人的心靈寄託。

只不過最有效的方法,往往未必要很複雜、很昂貴、很大費周章,一如戴口罩、勤洗手、保持社交距離,就是簡單到、廉價到、容易執行到不被人們看得上眼,最後卻發揮實質防疫效果的大功臣。

所以,會不會從遠古吃到今天還一直在吃的靈芝,就是可以幫你我戰勝新冠病毒的武器之一呢?

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靈芝屬的代表種:Ganoderma lucidum(攝影/許瑞祥)。

 

參考文獻

1. Suwannarach N, et al. Natural Bioactive Compounds from Fungi as Potential Candidates for Protease Inhibitors and Immunomodulators to Apply for Coronaviruses. Molecules. 2020 Apr 14; 25(8). pii: E1800. doi: 10.3390/molecules25081800.

2. 肺炎疫情:「神藥」瑞德西韋臨牀試驗為何中美得出相反結論。BBC NEWS,2020年4月30日線上報導。

3. John H. Beigel, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 May 22. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. 

4. Mandeep R Mehra, et al. Chloroquine or hydroxychloroquine for COVID-19: why might they be hazardous? Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31174-0.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)31174-0.

5. 關於羥氯喹與COVID-19的問答。世衛組織網站主頁/媒體中心/常見問答,2020年5月26日。

6. 瑞德西韋、奎寧皆為新冠肺炎明星藥,但副作用不容忽視!健康遠見,2020年4月23日線上報導。

7. Ivan Fan-Ngai Hung, et al. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir, and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet. 2020 May 8;S0140-6736(20)31042-4.  doi: 10.1016/S0140-6736(20)31042-4. 

8. Douglas R. Green. SARS-CoV2 vaccines: Slow is fast. Science Advances 22 May 2020: eabc7428. DOI: 10.1126/Sciadv.abc7428.