台灣：松杉靈芝蛋白FIP-gts 減輕歐洲紫杉醇的化療副作用

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分類：2015-2019

建立於 2016-01-31, 週日 18:02

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2015年9月15日／中山醫學大學／Journal of Functional Foods

 文／吳亭瑤   製圖／吳亭瑤、侯婷譯

化療藥雖可殺死癌細胞，卻也會傷害正常細胞，引起白血球低下、噁心嘔吐等副作用，影響患者的生活品質。如何在化療過程中趨吉避凶，是現今醫療對於癌症治療努力的方向之一。

過去已有許多研究指出靈芝裡的多醣、三萜，可以在提高化療療效的同時，減輕化療的副作用；而今又有研究證明，靈芝裡的另一類活性成分──免疫調節蛋白，也有這個能耐。

2015年九月，由中山醫學大學醫學研究所教授柯俊良，及其所指導的碩士生侯婷譯等，共同發表在國際科學期刊《Journal of Functional Foods》的研究證實，從松杉靈芝（Ganoderma tsugae）純化而得的免疫調節蛋白（簡稱FIP-gts），能改善肺癌常用化療藥「歐洲紫杉醇（docetaxel）」對於白血球、骨髓造血機能、骨頭和小腸黏膜組織造成的損傷。

保護骨髓造血機能，維持白血球數量

實驗進行如下：從實驗開始前三天，一直到實驗結束，每天都以管餵方式給予正常小鼠FIP-gts，劑量為每公斤體重2克（2 g/kg）。在實驗正式開始的第一天、第八天和第十五天，額外為小鼠注射歐洲紫杉醇（30 mg/kg）。化療結束後再繼續餵小鼠吃三天的FIP-gts，才將其犧牲，進行相關的分析。

結果發現，只注射歐洲紫杉醇的小鼠，血液中的白血球數量會顯著減少，骨髓裡脂肪細胞所占的比例會大幅增加；若同時以FIP-gts輔助治療，則血液裡的白血球數量會接近正常小鼠的水準（圖一），骨髓裡的脂肪細胞也顯著降低（圖二）。

〔圖一〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療，對血液裡白血球的影響

〔圖二〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療，對骨髓細胞的影響

骨髓是生成白血球（還有紅血球）的源頭，此即我們常說的骨髓造血機能。不過只有紅色的骨髓細胞具有造血功能，另一種黃色的骨髓細胞，也就是脂肪細胞，則無此能力。正常情況下，隨著年紀增長，脂肪細胞在骨髓所占的比例就會愈來愈多，不過現在不用等到變老，只要施打歐洲紫杉醇就能使這種情況變本加厲。

從實驗的結果來看，FIP-gts能減輕歐洲紫杉醇對於骨髓造血機能的抑制，此作用確保了白血球的製造源頭。此外，實驗也顯示，同時給予FIP-gts和歐洲紫杉醇的小鼠，血液裡的顆粒球群落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor, 簡稱G-CSF）是單用歐洲紫杉醇的兩倍之多。

顆粒球群落刺激因子有促進白血球生成、分化與成熟的作用，再加上先前所說的，骨髓遭受的破壞減少，兩相加乘的結果，正是FIP-gts能使化療小鼠維持正常白血球數量的原因。

保護小腸絨毛，減少骨質流失

再者，以FIP-gts輔助歐洲紫杉醇的小鼠，其小腸絨毛的長度，也比較接近正常（圖三）。小腸黏膜上有很多絨毛，絨毛裡不僅有豐富的毛細血管，負責吸收營養，還有為數眾多的毛細淋巴管，負責第一線的免疫。當小腸絨毛受損的影響可想而知，所幸在FIP-gts的保護下，歐洲紫杉醇對小腸絨毛的破壞會比較輕。

歐洲紫杉醇還會損壞骨頭，加速骨質疏鬆的發生。而透過3D立體微電腦斷層掃描小鼠的脛骨（位於小腿內側、負責承載全身重量的小腿骨）、膝蓋骨頭，以及膝蓋上方的大腿骨等，發現FIP-gts可以顯著減緩歐洲紫杉醇所降低的骨髓腔內骨頭體積百分比（圖四）、骨小樑（長出新骨頭的來源）數目和骨表面密度，對於骨頭有一定程度的保護。

〔圖三〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療，對小腸絨毛的影響

〔圖四〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療，對骨頭的影響

提高化療療效，抑制肺癌細胞轉移

研究者還在體外細胞實驗觀察到，將5 nM的歐洲紫杉醇和1.2μM的FIP-gts，與非小細胞肺癌細胞培養四十八小時後，存活的癌細胞只剩四成五左右，效果和單用20 nM的歐洲紫杉醇非常接近（圖五）。這表示只要與少量的FIP-gts併用，就能使低劑量的化療藥，發揮高劑量時的效果。當化療藥的用量不用那麼多，隨之而來的副作用自然也不會那麼多、那麼強。

〔圖五〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts輔助歐洲紫杉醇化療
對非小細胞肺癌細胞存活率的影響

實驗也發現，歐洲紫杉醇會促使非小細胞肺癌細胞分泌單核球趨化蛋白-1（MCP-1），並提高MCP-1的基因表現量，但若同時給予FIP-gts（0.3、1.2μM），則可把此作用壓制下來。

對於肺癌來說，MCP-1不僅會提高蝕骨細胞的活性，使更多鈣質從骨頭中溶出，還會增強肺癌細胞的侵襲力和移動力，促使其往骨頭轉移。因此FIP-gts對MCP-1的抑制，一方面為FIP-gts減緩歐洲紫杉醇造成的骨質流失，提供了部分解釋；另方面還暗示，FIP-gts可能降低肺癌細胞轉移骨頭的風險。

以上研究是科學上首次證明，松杉靈芝免疫調節蛋白FIP-gts，對於歐洲紫杉醇有多方面的減毒與增效作用。其實在這一系列實驗裡，該團隊還用了金針菇（Flammulina velutipes）免疫調節蛋白FIP-fve進行同樣的實驗，對於緩和歐洲紫杉醇毒性的效果，頗能與FIP-gts互補長短。不過若單就「抑制非小細胞肺癌細胞」的作用來看，松杉靈芝蛋白FIP-gts的表現則強過金針菇蛋白FIP-fve。

小小的蛋白，卻能扮演大大的角色，令人刮目相看。研究者認為，不論是FIP-gts或FIP-fve，都值得進一歩開發為歐洲紫杉醇的輔助治療藥物，期能為癌症患者減輕化療的痛苦，並帶來更好的治效果。

資料來源

1. Ou CC, et al. Fungal immunomodulatory proteins alleviate docetaxel-induced adverse effects. Journal of Functional Foods. 2015 Sep; 19: 451-463.

2. 侯婷譯，探討真菌類免疫調節蛋白質改善歐洲紫杉醇引起的不良副作用。中山醫學大學醫學研究所碩士論文，2014。

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