2015研究新知｜小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI提高順鉑療效，肺癌細胞「自噬」與「凋亡」兩頭燒

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分類：天選之材GMI

建立於 2015-07-14, 週二 20:24

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先前中山醫學教授柯俊良的研究團隊已證實，GMI可以在體內和體外啟動肺癌細胞自體吞噬（autophagy）的機制，讓癌細胞自我了斷而抑制腫瘤的生長，而今他們的研究又證實，GMI的這個作用能提高化療藥順鉑（cisplatin）對肺癌細胞的致命率。

文／吳亭瑤

GMI加強順鉑療效的作用機制。（資料來源／Mol Pharm. 2015; 12(5):1534-43.）

化療是治療癌症的主要方法之一，但它的副作用卻會降低病患的生活品質與健康水平，而且隨著用藥時間拉長，還得因應癌細胞產生耐藥性而提高劑量，這時病人的身體就得承受更大的不適。如果有一種方法可以讓少量的化療藥即可發揮顯著的效果，必然是患者之福。

小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）或許有這様的作用。先前中山醫學大學柯俊良教授、辛翌綸博士等的研究已證實，GMI可以在體內和體外啟動肺癌細胞自體吞噬（autophagy）的機制，讓癌細胞自我了斷而抑制腫瘤的生長（詳見文末延伸閱讀），而今他們的研究又證實，GMI能提高化療藥順鉑（cisplatin）對肺癌細胞的致命率。

實驗發現，把GMI（1.2 μM）與低劑量的順鉑（2.5與5 μM）一起和非小細胞肺癌細胞培養，可以大幅降低癌細胞的存活率。而從各方面的分析結果，包括細胞週期停留在Sub-G1階段，以及細胞核、細胞膜和染色體的變化等等，都說明「GMI + 順鉑」會讓大量的癌細胞凋亡（apotosis，細胞在基因調控下所產生的自然死亡現象）。

進一步分析發現，「GMI + 順鉑」促進了γH2AX蛋白的表現，PARP（可以修復DNA的聚合酶）的降解，以及caspase-3和caspase-7等凋亡蛋白的活化，進而把癌細胞推向凋亡的不歸路。有趣的是，GMI本身促使肺癌細胞自噬的作用，並沒有因為順鉑的加入而受到影響，包括Akt/mTOR訊息路徑的活性受到抑制、LC3-11的表現增加，以及酸性囊狀胞器的出現等，都是細胞自噬的證據。

換句話說，細胞死亡的兩種機制，自噬與凋亡，正同時在肺癌細胞上演。而且「GMI + 順鉑」與肺癌細胞株一起培養的時間愈久，細胞內產生自噬溶小體和凋亡小體的數量就愈多。

由於自體吞噬是細胞在飢餓狀況下為了維持生存而使出的殺手鐗，以求生為目的，所以有研究認為它會抵消細胞凋亡的作用。不過，一旦養分來不及補充，自噬就會演變成自殺，因此也有研究指出，自噬作用有助於細胞凋亡。

為了釐清癌細胞自噬作用在「GMI加強順鉑促使癌細胞凋亡」中所扮演的角色，研究者利用不同的化學藥劑（3-methyladenine和chloroquine）抑制癌細胞的自噬作用，或是設法讓細胞自噬的關鍵基因LC3不表現，來測試「GMI + 順鉑」的能耐會受到什麼影響。

結果發現，3-methyladenine（3-甲基腺嘌呤）會削弱「GMI + 順鉑」促使肺癌細胞凋亡的能力；chloroquine（氯奎寧）會提高「GMI + 順鉑」的促凋亡作用；而當LC3基因不表現時，則會讓肺癌細胞無法啟動凋亡機制。另一方面，當肺癌細胞的凋亡蛋白caspase受到抑制，或是caspase-7基因不表現時，則會降低「GMI + 順鉑」促使癌細胞凋亡的效果。

總的來說，GMI之所以能加強順鉑促使肺癌細胞凋亡的能力，細胞自噬作用在其中扮演相當重要的角色，這個作用不僅強化了順鉑對caspase-7的活化，甚至抑制了survivin蛋白（會抑制凋亡）和ERCC1蛋白（會提高癌細胞的耐藥性）的表現，難怪癌細胞要嗚呼唉哉。研究者因而認為，GMI有潛力作為順鉑治療非小細胞肺癌的佐劑。

〔資料來源〕Hsin IL, et al. 2015. GMI, an Immunomodulatory Protein from Ganoderma microsporum, Potentiates Cisplatin-Induced Apoptosis via Autophagy in Lung Cancer Cells. Mol Pharm. 12(5):1534-43. doi: 10.1021/mp500840z.

〔延伸閱讀〕 

1. Hsin IL, et al. 2011. GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum, induces autophagy in non-small cell lung cancer cells. Autophagy 7:8, 873-882.

2. Hsin IL, et al. 2012. Inhibition of lysosome degradation on autophagosome formation and responses to GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum. Br J Pharmacol. 167(6) : 1287-300. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02073.x.

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