2023年4月／福建閩江學院海洋藥物研發中心／Food and Chemical Toxicology
文／吴亭瑶
「殺死癌細胞」、「提升免疫力」是抗癌的兩大基石，如果還能同時做到「抑制癌轉移」，外加沒什麼毒副作用，就越有機會將抗癌的效果最大化，也越有機會一輩子相安無事地與癌共存。
今年（2023）4月，福建閩江學院海洋藥物研發中心主任賈力教授和盧余盛副教授領銜發表在《Food and Chemical Toxicology》（食品和化學毒理學）的研究，即透過乳腺癌細胞及乳腺癌肺轉移的動物模型證明，靈芝提取物GLE有上述「三管齊下」的抗癌潛力。
其中GLE透過「細胞焦亡（pyroptosis）」殺死癌細胞並激發抗腫瘤免疫反應的作用機制，不僅跟近年備受矚目的癌症免疫療法新策略不謀而合，也令人忍不住驚嘆：原來靈芝逼迫癌細胞自殺（啟動程序性／計劃性死亡）的方式，除了過去已知的細胞凋亡（促凋亡）、細胞自噬（促自噬），還有第三種（促焦亡）！
本研究除了閩江學院海洋藥物研發中心的團隊成員之外，還聯合了贛南醫學院基礎醫學院、福建中醫藥大學藥學院、瑞士日內瓦大學醫學院腫瘤血液學轉譯研究中心等多所機構的研究人員共同執行。
根據研究報告的敘述進一步追查可知，實驗所用的「靈芝提取物GLE（Ganoderma lucidum extract）」是以特定靈芝品種、栽培方式和提取流程做成的靈芝製劑，由靈芝子實體水提取物和醇提取物（80%）和靈芝孢子粉（20%）組成，每100克含有10克靈芝粗多醣和8克靈芝總三萜。
至於用來考驗GLE的試金石，則是雌激素受體和黃體素受體均為陽性（ER+/PR+）的人類乳腺癌細胞（MCF-7），以及小鼠三陰性（ER-/PR-/Her2-）乳腺癌細胞（4T1），兩者都有轉移侵略性。
癌轉移的過程很復雜。首先，腫瘤必須促進鄰近的微血管長出新的血管貫穿腫瘤組織，藉以獲取增生壯大的養分；再者，從腫瘤脫離的癌細胞除了必須具備侵襲和遷移的本事才能突破組織重圍挺進血管壁周邊，也要有能力黏附在血管壁的內皮細胞上才能鑽進血管搭乘血液便車，也才能夠鑽出血管開疆辟土；最後有幸逃過免疫狙擊的先鋒部隊還需具備形成群落的能力，才有辦法在新生地落地生根。
上述任何一項能力受到壓制，都會提高癌細胞轉移的困難度。不過從本研究的體外實驗結果來看，靈芝提取物GLE（50～200 μg/mL）既能夠抑制血管新生（如下圖），也能削弱乳腺癌細胞存活、遷移、侵襲、黏附、形成群落等能力（如下表），而且抑制效果和GLE劑量呈正相關，這表示只要劑量適當，GLE就有潛力多點突破，全方位阻撓乳腺乳細胞轉移。
研究者進一步探討靈芝提取物GLE在體內的抗癌效果：先把乳腺癌細胞4T1植入雌性小鼠的乳房脂肪墊，等腫瘤長至100 mm3即手術切除，並以口服方式每天給予20 mg/kg或200 mg/kg的GLE，連續給予30天。結果這兩組的肺轉移瘤都比沒吃GLE的腫瘤對照組少了三分之一，周邊血和脾臟中的毒殺性T細胞也大幅增加，其中200 mg/kg GLE組的自然殺手細胞數量也明顯增多。
「毒殺性T細胞」和「自然殺手細胞」是抗腫瘤免疫力的兩大指標，前者是帶有CD8分子標記（CD8+）的T細胞亞群，可針對性毒殺被鎖定的癌細胞；簡稱NK細胞的後者則不需其他細胞指令，可對任何癌細胞發動攻擊。GLE可以壯大此二者的力量，說明GLE抑制乳腺癌肺轉移的作用，也與抗腫瘤免疫力的提升有關。
此外，根據本研究提出的證據顯示，靈芝提取物GLE還能透過「細胞焦亡」的誘發機制毒殺乳腺癌細胞、提升免疫力，為腫瘤生長和轉移的抑制再增添籌碼。
「細胞焦亡（pyroptosis）」和大家經常聽到的「細胞凋亡（apoptosis）」都是細胞自我了斷的死亡方式，只是不同於凋亡的細胞萎縮凋零得不動聲色，焦亡的細胞則會在細胞膜上「打洞」，使細胞外的體液和水分不斷湧入，導致細胞有如氣球灌水般地不斷腫脹直至破裂。當細胞肚破腸流之際，細胞在焦亡過程中合成的IL-1β、IL-18等細胞激素也會一起流出，進而激起一波有利抗腫瘤的免疫反應（如下圖）。
也因為這種死亡方式會使細胞在垂死前爆漿般地噴出促發炎的化學信號，所以才會被名之為pyroptosis——希腦語中pyro指「火焰」，ptosis指「墜落或隕落」，因此pyroptosis有「燃燒後墜落」或「火焰般墜落」之意，與其對應的中文即是「焦亡」。
啟動細胞焦亡的其中一條分子路徑是：活化caspase 3（調控細胞自殺程序的關鍵蛋白酶），再由活化的caspase 3切割「穿孔蛋白GSDME（Gasdermin E）」，使其釋出能在細胞膜上「打洞」的N端片段GSDME-N。
也就是說，活化的caspase 3和GSDME-N是細胞啟動焦亡機制的分子特徵。當細胞走到這一步，其外觀形態會有如氣球般腫脹，流出細胞外的乳酸脫氫酶（LDH）也會因為細胞膜嚴重破損而明顯升高。
由於上述現像全都出現在靈芝提取物GLE處理乳腺癌細胞的實驗結果裡，加上腫瘤切除後連續30天口服GLE的乳腺癌小鼠不僅肺組織裡有大量活化的caspase 3蛋白，肺轉移瘤裡也有大量的毒殺性T細胞浸潤（如下圖），因此研究團隊認為，「促進癌細胞焦亡」應是GLE抑制乳腺癌細胞存活與提升抗腫瘤免疫力的作用機制之一。
上述研究成果證明了，靈芝提取物GLE可透過促焦亡抑制乳癌轉移的新發現，讓我們對於靈芝如何抗腫瘤有更多的認識。不過研究團隊也在體外實驗發現，當他們把細胞焦亡的訊號通路阻斷時，乳腺癌細胞因GLE而死的比率大概只減少了35%，顯示GLE除了「促焦亡」之外，還有其他的殺癌方法。
由於活化的caspase 3蛋白除了可以啟動細胞焦亡程序，也能啟動細胞凋亡程序（如下圖）使細胞以「DNA斷裂、細胞核分裂進而導致細胞萎縮分解」的方式了結生命，因此研究團隊推斷，GLE也能把癌細胞逼上凋亡末路。
根據目前科學研究的了解，當癌細胞裡的caspase 3蛋白被活化之後，原則上會啟動凋亡程序，但如果當下細胞內的穿孔蛋白GSDME（Gasdermin E）表達水平夠高，caspase 3蛋白就會轉而啟動焦亡程序。問題是大多數腫瘤細胞都不太表達GSDME，可是本研究中的靈芝提取物GLE卻能提高乳腺癌細胞的GSDME表達量，化不可能的「焦亡」為可能。
由於許多化療藥物的殺癌機制都是透過「促凋亡」達成，使得「抗凋亡」成了癌細胞產生抗藥性的常見原因，因此靈芝提取物GLE的「兩手策略」，無疑能把那些抗凋亡的癌細胞導向焦亡一途，減少功敗垂成的發生。
此外，由於促使焦亡能同步活化以毒殺性T細胞為主的抗腫瘤免疫反應，符合癌症免疫療法「透過患者自身的免疫系統攻擊癌症」的定義，因此「促焦亡」也被譽為新一代的癌症免疫療法，令人寄予厚望。
從干擾腫瘤轉移的各個步驟，到透過促焦亡殺死癌細胞、激發免疫力，證實靈芝提取物GLE輔助抗腫瘤的作用果真不只兩把刷子，也為「有些人以靈芝提取物輔助癌症治療竟有事半功倍的意外收穫」提供了部分解釋。
更重要的是，靈芝提取物GLE的「有效」並沒有與「安全」有所衝突。根據研究團隊對於乳腺癌肺轉移小鼠術後連續30天口服GLE所做的觀察，GLE不僅未對心臟、肝臟、脾臟和腎臟造成負面影響，還可改善腫瘤造成的貧血（如下圖），這說明靈芝提取物和一般我們所認知的藥物大異奇趣。
癌症治療從來就不是殺光癌細胞能夠解決，也不是兩害相權取其輕的藥物可以畢其功於一役，而是需要兼顧免疫平衡、保護組織細胞、維護器官功能，才可能積攢出恢復健康的能量。
每一次的研究新發現，都在證明靈芝的寶刀不老和歷久彌新。願上述研究成果的整理有助大家了解靈芝，也願靈芝的好能為與癌拉鋸的朋友們助上一臂之力。
1. Chunlian Zhong, et al. Ganoderma lucidum extract promotes tumor cell pyroptosis and inhibits metastasis in breast cancer. Food Chem Toxicol. 2023 Apr;174:113654. doi: 10.1016/j.fct.2023.113654.
2. Jenna A. Dombroski, et al. Channeling the Force: Piezo1 Mechanotransduction in Cancer Metastasis. Cells. 2021; 10(11): 2815.
3. Mingxia Jiang, et al. The caspase-3/GSDME signal pathway as a switch between apoptosis and pyroptosis in cancer. Review Cell Death Discov. 2020;6:112.
4. Nancy Fliesler. Gasdermin E: A new approach to cancer immunotherapy. Boston Children’s Hospital Website. Posted on 2020 March 11.
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