〔許先業團隊2017研究成果〕靈芝蛋白LZ-8標靶EGFR抗肺癌，與順鉑聯手制伏「對艾瑞莎有抗藥性」的肺癌細胞
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- 分類：陽明大學 許先業教授
- 建立於 2017-06-14, 週三 01:55
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「EGFR突變」和「抗藥性」是治療肺癌最棘手的兩件事，在臨床用藥有限的情況下，靈芝蛋白很可能是值得寄望的對象。根據陽明大學許先業教授、林東毅博士等的研究成果顯示，靈芝蛋白不僅能減緩肺腫瘤的生長速度，對於EGFR突變的肺癌細胞也有很好的抑制作用，甚至還能與順鉑聯手扳倒「對艾瑞莎有抗藥性」的肺癌細胞。此研究成果已發表在2017年6月1日出刊的《International Journal of Cancer》。
文／吳亭瑤
靈芝蛋白使腫瘤生長速度明顯放緩
靈芝免疫調節蛋白（簡稱靈芝蛋白）是靈芝裡的活性成分之一，過去已有許多研究肯定它的「抗肺癌」能力。其對肺腫瘤的抑制效果到底有多好？看看下面這兩張圖即可略知一二。
圖1 肺癌小鼠的腫瘤體積變化
（資料來源／Int J Cancer. 2017; 140(11):2596-2607.）
圖2 接種肺癌細胞後第17天的腫瘤大小
（資料來源／Int J Cancer. 2017; 140(11):2596-2607.）
這是許先業、林東毅等，利用基因工程大量表現與純化而得的rLZ-8所做的體內實驗結果。圖1裡的兩條曲線是小鼠在接種肺癌細胞後，腫瘤的生長變化。可以發現，靈芝蛋白rLZ-8組的腫瘤（紅色曲線）比控制組（黑色曲線）小很多，體積相差至少一倍。
當實驗結束時，也就是接種肺癌細胞之後第17天，把小鼠身上的肺腫瘤取出來做比較，也可看出兩組腫瘤大小有明顯差距（如圖2）。
之所以會造成這兩種截然不同的結果，關鍵就在，靈芝蛋白rLZ-8組的小鼠，在植入肺癌細胞之後的第3、第7、第11和第15天（即每隔4天），研究者會在其腹腔注射7.5 mg/kg的靈芝蛋白rLZ-8。
注入腹腔的rLZ-8會透過腹膜吸收，快速進入血液發揮作用。由於控制組並未給予任何治療，其他生長條件則與靈芝蛋白rLZ-8組無異，因此靈芝蛋白組的腫瘤明顯較小，顯然是rLZ-8的功勞。
靈芝蛋白能使EGFR的表現量減半
靈芝蛋白rLZ-8為什麼能抑制腫瘤生長？研究者把矛頭指向癌細胞表面的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor），簡稱EGFR。
癌細胞表面的EGFR愈多，癌細胞的增生和存活能力就愈強。而在上述動物實驗裡，靈芝蛋白rLZ-8組的腫瘤組織中，EGFR表現量只有控制組的一半（如圖3），顯然抑制EGFR是靈芝蛋白rLZ-8抗肺癌的功效來源之一。
圖3 腫瘤組織中的EGFR蛋白表現量
（資料來源／Int J Cancer. 2017; 140(11):2596-2607.）
為什麼EGFR過度表現會讓癌症失控？
EGFR是癌細胞表面常見的受體之一，尤其是肺癌細胞。當它受到生長因子（如EGF）刺激時，就會活化細胞內的酪胺酸激酶，進而啟動細胞內一系列調控細胞生長的分子，促進癌細胞的增生和轉移。這是一般型（wild-type，也稱原生型）的EGFR。
另外還有一種是突變型的EGFR，不需任何外來刺激，本身就會自動自發、持續不斷地活化酪胺酸激酶。所以帶有EGFR突變的癌細胞，會長得更快，也更難以控制。
不管是一般型或突變型的EGFR，只要能讓EGFR失去作用，或是讓酪胺酸激酶不活化，癌細胞就會像少一顆馬達一樣，威力大減。
眾所周知的肺癌標靶藥，艾瑞莎（商品名Iressa，學名gefitinib）和得舒緩（商品名Tarceva，學名erlotinib），其作用來源，就在阻止突變型的EGFR活化酪胺酸激酶。
然而不管是艾瑞莎或得舒緩，或是其他類似藥物，在用了一段時間之都出現抗藥性的問題，或是因為EGFR或癌細胞本身再次發生突變，而使原本有效的治療失效。
因此針對EGFR過度表現的癌症開發新藥物，抑或尋找合適的協同藥物來加強現有的治療，仍是許多科學家努力的目標。而許先業、林東毅等發表在《International Journal of Cancer》的這篇論文，就是在告訴我們，靈芝蛋白其實大有可為，值得關注。
EGF與EGFR關係示意圖
EGF生長因子會激活EGFR，進而活化一系列與細胞生長有關的分子，
促使細胞增生、存活和轉移。
（重製／吳亭瑤，圖片來源／維基共享資源）
不論一般型或突變型的EGFR
靈芝蛋白都有抑制作用
如前所述，靈芝蛋白rLZ-8確實可以在肺癌動物體內，藉由降低EGFR的表現量，顯著抑制腫瘤生長。
此外，他們還透過體外實驗分析多種人類肺癌細胞，結果發現，不論其EGFR是一般型或突變型，靈芝蛋白rLZ-8都能降低EGFR的表現量，阻止它進一步活化酪胺酸酶及其下游的ERK1/2、AKT等分子，進而減少細胞增生、加速細胞凋亡，最後終於導致癌細胞的整體存活率大幅下降。
靈芝蛋白加速清除癌細胞表面的EGFR
該研究還發現，靈芝蛋白rLZ-8可以直接與EGFR結合，而且結合的位點還與EGF生長因子一樣，都是在Y1045。這個作用會觸發肺癌細胞的「胞飲作用」（endocytosis），把EGFR「吞」到細胞裡，讓它從細胞表面消失。
與此同時，rLZ-8還能驅使肺癌細胞內的「泛素化連接酶CBL」與內吞到細胞裡的EGFR結合，這就像待宰的羔羊被做上宰殺記號一樣，沒多久就會被送到細胞內的「垃圾處理場」（蛋白酶體或溶酶體）水解掉。
有趣的是，rLZ-8與EGFR結合的位點雖然和EGF生長因子一樣，卻不會像EGF那樣活化EGFR。當rLZ-8和EGF同時存在時，不但EGF無法發揮活化EGFR的作用，EGFR從細胞表面消失的速度反而更加快速。
再者，當rLZ-8與抗癌新藥cetuximab（EGFR單株抗體，中文藥名為「爾必得舒注射液」）併用時，抑制EGFR的效果也強過各別單用。而透過基因序列比對也可確知，rLZ-8和EGF，以及其他可以與EGFR結合的蛋白分子，並無相似的基因序列。
所以rLZ-8對肺癌細胞來說，就像是一個「前所未見的對手」；對亟需肺癌新藥的醫界來說，也是一個「全新的候選藥物」。但作為藥物還得瞭解更多細節才行，因此rLZ-8與EGFR到底是怎麼結合的，將是許先業的研究團隊接下來要探討的重點。
靈芝蛋白與臨床藥併用
提高對「抗藥性肺癌細胞」的抑制效果
由於順鉑是治療肺癌的第一線用藥，因此研究者還探討了rLZ-8與順鉑的協同作用。結果發現，以「rLZ-8＋順鉑」處理「對艾瑞莎有抗藥性」的肺癌細胞，可顯著降低癌細胞的存活率，其作用機制和「抑制EGFR」（減少細胞增生）、「促進細胞凋亡」密切相關。
此外，研究者也嘗試用「rLZ-8＋艾瑞莎」來處理「對艾瑞莎有抗藥性」和「對艾瑞莎不敏感」的肺癌細胞，效果也都比單用艾瑞莎或rLZ-8來得顯著。所以靈芝蛋白不只和順鉑，和標靶藥也有很好的協同作用，臨床上的應用價值不言可喻。
另一種靈芝蛋白GMI也有相似作用
其實靈芝蛋白rLZ-8不只能標靶EGFR，更早之前許先業的團隊也證實，靈芝蛋白rLZ-8可透過活化抑癌基因p53、標靶FAK分子等不同的機制，抑制細胞表面帶有EGFR的肺癌細胞增生和轉移。
這種「多靶點」的抑制作用，對於動不動就產生抗藥性或發生突變的肺癌細胞，再理想也不過了，有助於降低抗癌失敗的風險。
有趣的是，不只rLZ-8有效，許先業等的團隊也證實，另一個來自小孢子靈芝（Ganoderma microsporum）的免疫調節蛋白GMI，其與rLZ-8在化學結構上略有差異，但對於EGFR也有相似的作用。
顯然，靈芝裡值得開發的免疫調節蛋白不只一個。面對詭計多端的癌細胞，我們肯定需要更多精良的武器，而「靈芝蛋白們」肯定是不容錯過的尖兵。
〔資料來源〕Lin TY, et al. Induction of Cbl-dependent epidermal growth factor receptor degradation in Ling Zhi-8 suppressed lung cancer. Int J Cancer. 2017 Jun 1;140(11):2596-2607.
延伸閱讀
1. Wu CT, et al. Ling Zhi-8 mediates p53-dependent growth arrest of lung cancer cells proliferation via the ribosomal protein S7-MDM2-p53 pathway. Carcinogenesis. 2011 Dec; 32(12):1890-6.
2. Lin TY, et al. Ling Zhi-8 reduces lung cancer mobility and metastasis throughdisruption of focal adhesion and induction ofMDM2-mediated Slug degradation. Cancer Lett. 2016; 375(2):340-8.
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