〔蘇慶華談三萜〕從化學結構看靈芝三萜類的生理活性

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眾所周知,靈芝三萜類是靈芝主要的活性成分之一,不過你可曾想過,為什麼靈芝要產生並且累積三萜類呢?有一說是為了抗周邊雜草,以利在自然界生存。有趣的是,這類為了有利靈芝生存而存在的物質,因為化學結構的關係,竟能對人體發揮有益健康的作用......本文對靈芝三萜類的結構變化與活性來源有深入淺出的解析。

文/蘇慶華

◎本文原載於2006年4月《健康靈芝》第32期 42~44頁

 

三萜類屬於脂質(lipid)的一種,是某些生物合成之化學物質,以 30 個碳之碳氫原子組成之「三萜(triterpenes)」或含有氧原子之「類三萜(triterpenoids)」。這些物質為什麼叫三萜?因為萜(terpene)這個字元而來。

自然界中有許多化合物是以單萜(monoterpene,10 碳)、單半萜(sesauiterpene,15 碳)、雙萜(diterpene,20 碳),以及三萜(treterpene,30 碳)存在。也就是說,單萜是10個碳的化合物,雙萜則是由 2 個單萜合成,而三萜則是由 3 個單萜合成。

至於萜(terpene)這個字又是什麼意思?terpene 也翻譯成「松烯」,是由terpentine(松脂)而來,因為化學家早期研究針葉樹之精油(essential oil),發現松脂揮發之香氣主要化合物便是萜類所組成。

 

「萜」是如何產生的?

然而「萜」又是從哪裡來的呢?10 個碳之萜類在生物體中是由兩個 5 碳的mevalonic acid連結而成,而mevalonic acid則經由mevalonic acidpathway以 2 碳之乙醯輔酶(acetyl-CoA)合成。因此,三萜之合成過程可以這麼表示:

2C × 3 → 6C-5C → mevanolic acid

5C × 2 → 10C單萜;5C × 3 → 15C單半萜;

10C × 2 → 20C雙萜;10C × 3 → 三萜

生物體內在完成 30 碳的合成工作之後,經常會將三萜類環化,也就是將原來具有分支之碳鏈組成六角(圖 1)或五角(圖 2)之環狀構造。而靈芝,尤其是子實體,更由 lanosterol(羊毛脂固醇,實際上是一種三萜)發展出許許多多不同的三萜(圖 3、圖 4),其中具有四環且在第 26 碳上有一個酸基(-COOH)是靈芝三萜最常見的形式。

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三萜又與另一種我們熟知之物質構造極為類似,那就是固脂類(steroids)或固醇(sterols),而實際上固脂或固醇就是由三萜衍生而來的,例如 27 個碳的膽固醇(cholesterol)、谷固醇(β- sitosterol)、28 個碳的麥角固醇(ergosterol)分別廣泛存在於動物、植物及真菌界。此外,許多性荷爾蒙、維生素 D,以及心臟毒素也都是從三萜衍生而來的。

我們將三萜類作為基礎物質,去除一些側鏈,再加上一些官能基,就有無限的物質會形成。例如三萜(圖 5)去掉紅色的三個甲基後,就成為麥角固醇了(圖 6)。在靈芝中的三萜不一定會保持 30 個碳,因為修飾持續進行會切除部分尾鏈成為 27 個碳或 24 個碳的分子。

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在人體內,膽固醇會去除部分側鏈再進行氧化,成為雌性荷爾蒙 estrone(圖 7)及 estradiol(圖 8)。類似的反應也會生成雄性荷爾蒙,如 androsterone(圖 9)及睪固酮(testosterone,圖 10)。

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雄性荷爾蒙使男性發展出第一性徵,並且促進冗肉骨骼之發展及強度,因此成為冷戰時期運動選手奪金之利器。例如以下兩種合成藥物稱為同化性類固醇(anabolic steroid,圖 11、12),比體內自然形成的雄性荷爾蒙具有更強的功能。

以上說明生物體會利用簡單較小的分子,合成大而複雜之構造,並加以修飾,成為具有功能性之成分,在體內進行生理反應。科學家甚至能經由化學合成,發展出功能更強的藥物。

 

靈芝三萜類的活性來源

靈芝是一種十分特殊的真菌,尤其在子實體中完成三萜類之初步架構後,並不會像其他真菌完全將三萜類轉化成麥角固醇,而是將三萜類大量累積,同時進行氧化、還原、甲基化、乙基化、轉移不飽和鍵結位置等修飾工作,成為極多様性之構形,到目前為止經正式發表的靈芝三萜類有將近 200 種之多。

靈芝三萜類已知之生理活性包括:保肝、抗腫瘤、降血脂、抗過敏、抑制蛋白水解酶、抑制5-α還原酶(5 alpha-reductase)等活性,顯示靈芝三萜具有多様性之角色。實際上也是因為靈芝三萜類之多様性,這些構形眾多的分子很可能與酵素或受體結合而改變生理反應。

這種假說應該由靈芝在自然界中產生三萜類之可能原因說起。靈芝為什麼要產生並且累積三萜類?很可能三萜類本身就是植物的毒素,用來對抗周遭雜草。

(一) 對分解性的酵素具有抑制功能

臺大園藝系鄭正勇教授很多年以前做了一個實驗,將靈芝酒精萃取物(主要成分為三萜類)加一點到正在發的蔬菜種籽中,結果發現種子都不發芽了。這顯示三萜類很可能抑制了發芽所需要的酵素而導致發芽失敗,也就是說,三萜類對一些分解性的酵素具有抑制功能。

這個說法也在我們的實驗中得到印證,同時日本學者也發現三萜類可抑制愛滋病毒HIV所產生之蛋白水解酶。

(二) 利用構造類似性與膽固醇競爭

此外,三萜類與我們體內之膽固醇構造有類似之處,因此可能與之競爭而降低血脂。而三萜類與類固醇之類似性也可能嵌入細胞膜中,改變腫瘤細胞之性質。不過上述這些假設還要進一步證實。

至於三萜類進入人體後會不會成為性荷爾蒙之前驅物,使荷爾蒙增高?目前尚無此類報告。只有日本學者發現兩種靈芝三萜類會抑制 5-α還原酶的活性,非常可能是靈芝三萜類與 5-α還原酶有很高的親合性,此酵素能催化睪固醇轉化成去氫睪固酮(dehydrotestosterone)。過量的去氫睪固酮是攝護腺癌之主因,抑制此酵素可提高攝護腺癌的治癒率。

(三) 與類固醇之關係

在器官移植時來當作免疫抑制,或作為自體免疫疾病治療,甚至作為改善氣喘之類固醇常用藥物,例如 21 個碳的 prednisone(圖 13)在體內也可能代謝成睪固酮(C19),因此會產生同化性固醇之副作用。

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靈芝三萜類曾被報導能穩定肥大細胞、抑制組織胺釋出,進而緩解氣喘。從化學結構來看,靈芝三萜類與類固醇有類似性,因此靈芝三萜類的抗過敏活性很可能來自部分取代類固醇,但無類固醇轉化成睪固酮之缺點。

類固醇除了免疫抑制效果之外,也會加速身體新陳代謝的進行,部分轉化成雄性荷爾蒙,促進外觀的雄性化,這就是為什麼長期大量使用類固醇會使病人出現月亮臉、水牛肩等副作用。

所幸至目前為止並沒有報告指出靈芝三萜類有類固醇的副作用,畢竟它們在結構上還是有不一様的地方,加上類固醇是純化的化合物,作用極強,而靈芝三萜類則包含多種化合物,可能因為彼此的互相制衡,而避免負面的作用。當然上述關於三萜類與類固的關係,還需要更多的研究證實。

 

小結

總之,靈芝三萜類種類繁多,想要知道每一種三萜類之功能,需要花很長時間、人力及物力的投入,所幸近年來學界對靈芝三萜類逐漸重視,我們也期待有更多學者投入此一複雜而有趣之研究。

 

延伸閱讀

1. 〔蘇慶華談三萜〕多樣的化學構型,造就靈芝三萜類豐富的生理活性

2. 〔蘇慶華談三萜〕靈芝菌絲體是否含有三萜類?

3.〔蘇慶華談三萜〕靈芝酸B及C2在各種靈芝中之含量