中國:富含三萜的「靈芝+紫芝」萃取物,多重標靶抗肝癌

2017年9月4日/上海中醫藥大學/Journal of Ethnopharmacology

文/吳亭瑤

 

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我們常會聽到,靈芝因為活性成分多元所以有「多重標靶/多靶點」的作用,也就是可以透過多種不同的作用途徑,「多管齊下」改善腫瘤、糖尿病、高血脂、高血壓等等。

事實上,這些慢性病的形成背後,都有大量的基因和蛋白(如細胞表面的蛋白受體、細胞內負參訊息傳遞的蛋白分子、細胞分泌的酶類或激素等等)參與,光靠「扭轉(標靶)」其中一個「開關(靶點)」,到頭來可能只是杯水車薪,很難達到良好的治療效果。

因此同時可以影響許多開關的多重標靶藥物,就成為新藥開發的趨勢,而像靈芝這種「現成的」多靶點藥物,也日益受到重視。

只是過去研究靈芝,大多是針對單一靶點進行探討,而後我們再整合各家的研究結果──而且經常是從不同靈芝材料得出的結果──勾勒出靈芝對某種疾病多重標靶的樣貌。

倘若就直接針對某個特定的靈芝材料,全盤檢視其可能標靶的靶點,又會得到什麼結果?今年(2017)9月4日《Journal of Ethnopharmacology》刊登了一篇來自上海中醫藥大學的報告,即在這方面做了深入探討。

 

12種靈芝成分,標靶20個靶點

該研使用的靈芝材料是「靈芝(Ganoderma lucidum)+紫芝(G. sinense)」子實體乙酸乙酯萃取物,經HPLC、EI-MS和NMR三種儀器鑑定,此萃取物含有豐富的三萜類,其中最主要的成分有12個,分別是:

靈芝酸(ganoderic acid)A、B、C2、D、H、Y,靈芝稀酸(ganoderenic acid)A、D、G,以及山奈酚(kaemferol)、金雀異黃酮(genistein)和麥角固醇(ergosterol)。

把這12種靈芝成分的化學結構輸入電腦,利用分子對位方法(molecular docking),和資料庫中各種已知的「靶點」模擬配對,結果發現,可以被標靶的潛在靶點一共有20個。

這些靶點多半和癌症的發展有關,其中甚至有9個靶點可以被2種(含)以上的靈芝成分重覆標靶(如下表),顯示它們很可能就是靈芝發揮療效的關鍵。
 

可被多種靈芝成分標靶的靶點

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整理/吳亭瑤,資料來源/J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.

 

6個核心靶點,扮演關鍵角色

研究者進一步透過電腦運算縮小範圍,從中篩選出7種主要活性成分所標靶的6個核心靶點(即上表前6個靶點,重整如下圖),以它們作為抗腫瘤動物實驗的觀察指標。

為求慎重起見,研究者也用同樣的分子對接方法,把兩岸三地四大中草藥資料庫中所登錄的兩百多種靈芝(G. lucidum)活性成分,與各種可以和疾病相對應的靶點,在電腦上模擬配對。

結果發現,一共有116個靶點可以被122種靈芝活性成分標靶,其中最主要的靶點有18個(共對應36種成分),而前述「靈芝+紫芝」萃取物的6個核心靶點也在這裡面。研究者因此判斷,這6個核心靶點對靈芝功效的發揮,應該具有普遍性的指標意義。

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「靈芝+紫芝」子實體萃取物六重標靶示意圖

(製圖/吳亭瑤,資料來源/J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.)

 

「靈芝+紫芝」子實體萃取物抑制肝腫瘤生長

為了驗證前述利用大數據運算出來的結果並非紙上談兵,研究者實際把這個富含三萜的「靈芝+紫芝」子實體萃取物,以注射方式治療肝癌老鼠。其所使用的靈芝劑量,相當於一個60公斤的成年人,每天口服15克「靈芝+紫芝」子實體萃取物。

經過28天的實驗之後,比起未予治療的控制組老鼠,靈芝組的腫瘤體積只有前者三分之一,腫瘤重量也不到前者二分之一(如下圖),顯示「靈芝+紫芝」子實體萃取物,確實能有效抑制肝腫瘤的生長。

把兩組老鼠的肝腫瘤取出來進行分析,結果發現,靈芝組在上述6個核心靶點的基因表現,均與控制組有明顯差異。說明「靈芝+紫芝」子實體萃取物的抗腫瘤作用,應該和這些關鍵分子的調控相關。

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經過28天實驗,小鼠肝腫瘤的體積與重量示意圖

(製圖/吳亭瑤,資料來源/J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.)

 

多重標靶的靈芝,永不退燒的流行

過去靈芝因為成分複雜,而被質疑其作用機制「不夠純粹」;如今靈芝則因為成分多元,具備「多重標靶」的特性,可以同時調整好幾個,甚至好幾十個與致病有關的「開關」,而被認為潛力無窮。

靈芝沒變,但科學家看靈芝的角度卻已悄悄轉變。

「多重標靶藥物」被視為是標靶治療的進化版,因為藉由「以一對多」的作用方式,既能提升療效,也能減少藥物用量及其副作用,進而提升生命的長度與品質。

而這項獲得SCI期刊認可的研究成果,結合了電腦虛擬運算和動物實驗,把靈芝「多重標靶抗腫瘤」的特性,更具體的呈現在我們眼前,也再次證明豐富的三萜類對靈芝抗癌的價值

還在等待科學家們絞盡腦汁開發「多重標靶新藥」嗎?或許老天爺早就設計好的「多重標靶老藥」,恰能滿足我們的需求。

〔資料來源〕Zhao RL, et al. Network pharmacology analysis of the anti-cancer pharmacological mechanisms of Ganoderma lucidum extract with experimental support using Hepa1-6-bearing C57 BL/6 mice. J Ethnopharmacol. 2018; 210:287-295.

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