〔柯俊良團隊2015研究成果〕松杉靈芝免疫調節蛋白 減輕歐洲紫杉醇的化療副作用

歐洲紫杉醇是廣泛應用於肺癌治療的化療藥劑,有很多副作用。而根據中山醫學大學柯俊良等的研究證實,來自松杉靈芝(Ganoderma tsugae)的免疫調節蛋白FIP-gts與歐洲紫杉醇併用,可顯著減輕白血球低下、小腸黏摸受損、骨質流失、骨髓造血機能抑制等不良反應,甚至能提升治療效果,降低轉移風險。

文/吳亭瑤   製圖/吳亭瑤、侯婷譯

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化療藥雖可殺死癌細胞,卻也會傷害正常細胞,引起白血球低下、噁心嘔吐等副作用,影響患者的生活品質。如何在化療過程中趨吉避凶,是現今醫療對於癌症治療努力的方向之一。

過去已有許多研究指出靈芝裡的多醣、三萜,可以在提高化療療效的同時,減輕化療的副作用;而今又有研究證明,靈芝裡的另一類活性成分──免疫調節蛋白,也有這個能耐。

2015年九月,由中山醫學大學醫學研究所教授柯俊良,及其所指導的碩士生侯婷譯等,共同發表在國際科學期刊《Journal of Functional Foods》的研究證實,從松杉靈芝(Ganoderma tsugae)純化而得的免疫調節蛋白(簡稱FIP-gts),能改善肺癌常用化療藥「歐洲紫杉醇(docetaxel)」對於白血球、骨髓造血機能、骨頭和小腸黏膜組織造成的損傷。

 

保護骨髓造血機能,維持白血球數量

實驗進行如下:從實驗開始前三天,一直到實驗結束,每天都以管餵方式給予正常小鼠FIP-gts,劑量為每公斤體重2克(2 g/kg)。在實驗正式開始的第一天、第八天和第十五天,額外為小鼠注射歐洲紫杉醇(30 mg/kg)。化療結束後再繼續餵小鼠吃三天的FIP-gts,才將其犧牲,進行相關的分析。

結果發現,只注射歐洲紫杉醇的小鼠,血液中的白血球數量會顯著減少,骨髓裡脂肪細胞所占的比例會大幅增加;若同時以FIP-gts輔助治療,則血液裡的白血球數量會接近正常小鼠的水準(圖一),骨髓裡的脂肪細胞也顯著降低(圖二)。

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〔圖一〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療,對血液裡白血球的影響

 

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〔圖二〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療,對骨髓細胞的影響

 

骨髓是生成白血球(還有紅血球)的源頭,此即我們常說的骨髓造血機能。不過只有紅色的骨髓細胞具有造血功能,另一種黃色的骨髓細胞,也就是脂肪細胞,則無此能力。正常情況下,隨著年紀增長,脂肪細胞在骨髓所占的比例就會愈來愈多,不過現在不用等到變老,只要施打歐洲紫杉醇就能使這種情況變本加厲。

從實驗的結果來看,FIP-gts能減輕歐洲紫杉醇對於骨髓造血機能的抑制,此作用確保了白血球的製造源頭。此外,實驗也顯示,同時給予FIP-gts和歐洲紫杉醇的小鼠,血液裡的顆粒球群落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor, 簡稱G-CSF)是單用歐洲紫杉醇的兩倍之多。

顆粒球群落刺激因子有促進白血球生成、分化與成熟的作用,再加上先前所說的,骨髓遭受的破壞減少,兩相加乘的結果,正是FIP-gts能使化療小鼠維持正常白血球數量的原因。

 

保護小腸絨毛,減少骨質流失

再者,以FIP-gts輔助歐洲紫杉醇的小鼠,其小腸絨毛的長度,也比較接近正常(圖三)。小腸黏膜上有很多絨毛,絨毛裡不僅有豐富的毛細血管,負責吸收營養,還有為數眾多的毛細淋巴管,負責第一線的免疫。當小腸絨毛受損的影響可想而知,所幸在FIP-gts的保護下,歐洲紫杉醇對小腸絨毛的破壞會比較輕。

歐洲紫杉醇還會損壞骨頭,加速骨質疏鬆的發生。而透過3D立體微電腦斷層掃描小鼠的脛骨(位於小腿內側、負責承載全身重量的小腿骨)、膝蓋骨頭,以及膝蓋上方的大腿骨等,發現FIP-gts可以顯著減緩歐洲紫杉醇所降低的骨髓腔內骨頭體積百分比(圖四)、骨小樑(長出新骨頭的來源)數目和骨表面密度,對於骨頭有一定程度的保護。

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〔圖三〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療,對小腸絨毛的影響

 

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〔圖四〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts
輔助歐洲紫杉醇化療,對骨頭的影響

 

提高化療療效,抑制肺癌細胞轉移

研究者還在體外細胞實驗觀察到,將5 nM的歐洲紫杉醇和1.2μM的FIP-gts,與非小細胞肺癌細胞培養四十八小時後,存活的癌細胞只剩四成五左右,效果和單用20 nM的歐洲紫杉醇非常接近(圖五)。這表示只要與少量的FIP-gts併用,就能使低劑量的化療藥,發揮高劑量時的效果。當化療藥的用量不用那麼多,隨之而來的副作用自然也不會那麼多、那麼強。

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〔圖五〕松杉靈芝免疫節蛋白FIP-gts輔助歐洲紫杉醇化療
對非小細胞肺癌細胞存活率的影響

 

實驗也發現,歐洲紫杉醇會促使非小細胞肺癌細胞分泌單核球趨化蛋白-1(MCP-1),並提高MCP-1的基因表現量,但若同時給予FIP-gts(0.3、1.2μM),則可把此作用壓制下來。

對於肺癌來說,MCP-1不僅會提高蝕骨細胞的活性,使更多鈣質從骨頭中溶出,還會增強肺癌細胞的侵襲力和移動力,促使其往骨頭轉移。因此FIP-gts對MCP-1的抑制,一方面為FIP-gts減緩歐洲紫杉醇造成的骨質流失,提供了部分解釋;另方面還暗示,FIP-gts可能降低肺癌細胞轉移骨頭的風險。

以上研究是科學上首次證明,松杉靈芝免疫調節蛋白FIP-gts,對於歐洲紫杉醇有多方面的減毒與增效作用。其實在這一系列實驗裡,該團隊還用了金針菇(Flammulina velutipes)免疫調節蛋白FIP-fve進行同樣的實驗,對於緩和歐洲紫杉醇毒性的效果,頗能與FIP-gts互補長短。不過若單就「抑制非小細胞肺癌細胞」的作用來看,松杉靈芝蛋白FIP-gts的表現則強過金針菇蛋白FIP-fve。

小小的蛋白,卻能扮演大大的角色,令人刮目相看。研究者認為,不論是FIP-gts或FIP-fve,都值得進一歩開發為歐洲紫杉醇的輔助治療藥物,期能為癌症患者減輕化療的痛苦,並帶來更好的治效果。

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資料來源

1. Ou CC, et al. Fungal immunomodulatory proteins alleviate docetaxel-induced adverse effects. Journal of Functional Foods. 2015 Sep; 19: 451-463.

2. 侯婷譯,探討真菌類免疫調節蛋白質改善歐洲紫杉醇引起的不良副作用。中山醫學大學醫學研究所碩士論文,2014。