台灣:靈芝三萜抑制發炎反應和氧化壓力,緩解動脈粥狀硬化

2018年4月11日/成功大學/Oxidative Medicine and Cellular Longevity

文/吳亭瑤

 

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過去對於靈芝如何保護動脈的研究已做了很多,卻從來沒有科學家從「血液亂流(紊亂的血流)衝擊血管壁,誘發氧化傷害和發炎反應、造成內皮細胞功能失調、導致動脈內膜增生」的角度,探討靈芝對動脈粥狀硬化形成的防治作用。

這樣的致病機制對一般人來說或許陌生──多數的我們只知道動脈粥狀硬化和過多的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-D)有關──卻是多數人即使嚴格控制飲食還是發生動脈粥狀硬化,甚至是多數患者裝了血管支架、做了氣球擴張術,動脈狹窄還是不斷惡化、復發的主因。

今年(2018)4月11日正式發表在SCI期刊《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》的一篇論文即證明,即使在紊亂血流持續衝擊血管壁的不良條件下,靈芝依然可以透過降低氧化壓力、抑制發炎反應兩大機制,對動脈粥狀硬化發揮預防或治療的作用,其主要的功效成分為靈芝三萜類。

此研究成果來自國立成功大學細胞生物與解剖學研究所莫凡毅副教授的團隊,其與團隊成員許佩玲、林詠卿和倪顥的努力,為靈芝保護心血管的功效再添一筆有力的科學證據。

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成功大學細胞生物與解剖學研究所莫凡毅副教授與其實驗室學生的合照。

(攝影/楊文卿,攝於2014年)

 

動脈粥狀硬化的形成

動脈之所以會走向粥狀硬化一途,進而演變成心肌缺血、心肌梗塞、腦中風、心臟衰竭等重大心血管疾病的地雷,主要和動脈內膜(與血流接觸的血管壁)不斷受到氧化、發炎損傷而逐漸增生、變厚有關。

換句話說,只要能從源頭阻止動脈內膜增生,就能防止動脈粥狀硬化發生,健康和生命受到心血管疾病的威脅也能因此降低。

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(原始圖片來源/維基百科:動脈粥樣硬化

 

模擬人類形成動脈粥狀硬化的動物模型

為了評估靈芝對動脈粥狀硬化的防治作用,莫凡毅的團隊先在小鼠總頸動脈分支處進行結紮,使該處的血流因為受到阻礙而形成亂流(圖1)。紊亂的血流會衝擊、損傷這個區段的動脈內膜(和血流直接接觸的血管壁),造成內膜增生、變厚。

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圖1  動脈結紮後對血流的影響

〔說明〕圖上所示的左、右總頸動脈的「左」、「右」是以小鼠為依據。

(資料來源/Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3491703.)

 

事實上發生在人類身上的動脈粥狀硬化,其病灶部位也是發生在容易造成血液亂流的血管分支處;那些裝了血管支架或接受過氣球擴張術的動脈粥狀硬化患者,一段時間後動脈狹窄的問題又再出現,其復發的原理也是一樣──

異物(支架或氣球)使血液形成亂流,亂流損傷動脈內膜,使動脈內膜陷入不斷修復、又不斷受傷的惡性循環,內膜於是不斷增厚,能容納血液通過的空間也愈來愈狹窄,也愈容易因為受損出血而形成血栓,阻塞血管。

 

口服靈芝子實體總萃取物
抑制動脈內膜增生,防止動脈硬化發生

然而在同樣糟糕的條件下,有吃靈芝和沒吃靈芝的結果卻大相逕庭。因為實驗顯示,沒吃靈芝的控制組小鼠,其經過結紮的左總頸動脈動脈內膜,兩週後明顯比未做結紮(正常)的右總頸動脈變厚許多;而從動脈結紮後每天都灌食300 mg/kg靈芝子實體總萃取物的小鼠,兩邊總頸動脈的內膜組織並無顥著差異(圖2~3)。

這表示即使在紊亂血流持續衝擊血管壁的不良條件下,靈芝依然可以阻擋內膜增生,從源頭避免動脈粥狀硬化的發生或惡化。

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圖2  從組織切片評估靈芝總萃取物
抑制動脈內膜增生的預防作用

〔說明〕這四張圖片為左總頸動脈結紮兩週後,兩組實驗小鼠兩邊總頸動脈的組織切片染色圖。在這期間,控制組(左半邊)未給予何治療,而靈芝組(左半邊)則是每天灌食300 mg/kg的靈芝萃取物。

左下圖標示的L為血管腔,即血液流動的空間;I、M、A各為動脈內膜(intima)、中膜(media)和外膜(adventita),為構成動脈血管的三層結構;黃色虛線為兩層組織中間的彈性膜。動脈內膜為動脈粥狀硬化一開始發生的主戰場,隨著病變愈來愈嚴重,中膜也會受到波及。

比較這四張圖,不管是把靈芝組和控制組的左總頸動脈相比,或是靈芝組比較自身兩邊總頸動脈的狀況,都可以明顯看出靈芝對內膜增生的抑制作用。(資料來源/Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3491703.)

 

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圖3  從內膜、中膜面積評估靈芝總萃取物
抑制動脈內膜增生的預防作用

〔說明〕統計圖上的每個圓點,都代表一隻小鼠的右總頸動脈(未結紮)或左總頸動脈(已結紮)。數一數即可知道控制組和靈芝組小鼠都各有九隻。相較於圖2的組織切片是從兩組中各取一隻小鼠的總頸動脈作代表,圖3的數據則是呈現了每一隻小鼠在左總頸動脈結紮兩週後,內膜和中膜的狀況。

從統計圖中可以明顯看出,實驗期間有吃靈芝的小鼠,其經過結紮的左總頸動脈內膜和中膜,幾乎和未結紮的右總頸動脈相仿;沒吃靈芝的小鼠,其左總頸動脈都有增生現象。這說明了靈芝抑制動脈內膜增生的作用,具有普遍性的效果。*** p<0.001,表示兩組數據比較有顯著的統計學差異。

(資料來源/Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3491703.)

 

靈芝三萜類對動脈內膜增生有顯著抑制作用

莫凡毅的團隊另外還以同樣的動物模式做了同樣的實驗,唯一的不同在於,把灌食小鼠的靈芝子實體總萃取物(同時含有三萜和多醣),換成每天皮下注射300 mg/kg的靈芝子實體三萜類總萃取物。結果就和上述灌食靈芝子實體總萃物一樣好,均可看到動脈內膜增生受到明顯的抑制(圖4)。

實驗使用的靈芝三萜類萃取物主要是由靈芝酸(ganoderic acids)A(21%)、B(8%)、C(4%)、C5(3%)、C6(1%)、D(10%)、E(2%)、G(5.5%)和靈芝稀酸(ganoderenic acid)D(7.5%)所組成。也就是說,含有這樣組成的靈芝三萜類萃取物,可以有效防止動脈粥狀硬化發生,甚至可以說,靈芝三萜類就是靈芝使動脈免於粥狀硬化的主要成分。

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圖4 從組織切片評估靈芝三萜萃取物
抑制動脈內膜增生的預防作用

〔說明〕其他實驗數據詳見原論文第5頁Figure 2。

(資料來源/Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3491703.)

 

靈芝三萜透過抗發炎、抗氧化機制,保護內皮細胞

血流紊亂之所以會造成動脈內膜增生,主要是因為內皮細胞(動脈內膜和血流接觸的那一面,即是由內皮細胞組成)在血液亂流衝擊下會出現功能失調的現象。正常的內皮細胞不只會分泌各種因子來調節血壓、抑制血栓,還會分泌各種可以抗氧化、抗發炎的物質,避免血管病變,因此一旦內皮細胞功能失調,血管健康很快就會亮起紅燈。

根據莫凡毅等的動物實驗顯示,小鼠總頸動脈在結紮後三天,雖然動脈結構尚無明顯變化,但已經可以檢測到這個區段動脈的內皮細胞不僅有較高的氧化壓力,還會產生內皮素(endothelin-1)、溫韋伯氏因子(von Willebrand factor)、單核球趨化蛋白素(monocyte chemoattractant protein-1)等有害內皮細胞失能的發炎因子,而這些現象在每天皮下注射300 mg/kg的靈芝三萜類的小鼠身上,均大幅減少。

類似的結果也可在細胞實驗觀察到:在體外模擬紊亂血流衝擊內皮細胞的狀況,結果發現,只要在內皮細胞加入500μg/mL的靈芝三萜類萃取物,就能大幅降低內皮細胞分泌細胞黏附因子(VCAM-1)、腫瘤壞死因子(TNF-α)和介白質6(IL-6)等發炎因子,顯示靈芝三萜可透過「抗發炎機制」來保護內皮細胞。

再者,利用過氧化氫(即雙氧水H2O2)在體外製造高氧化壓力的環境,結果發現,只要把內皮細胞和500μg/mL的靈芝三萜類萃取物一起培養,三十分鐘後因為高度氧化壓力而死亡的內皮細胞,明顯比沒有三萜類的情況要減少很多。此結果說明靈芝三萜可透過「抗氧化機制」來保護內皮細胞。

 

已經開始病變的動脈,靈芝三萜也有治療效果

為了了解靈芝三萜是否有治療作用,莫凡毅的團隊還做了另一項動物實驗:在小鼠總頸動脈結紮手術後三天,內皮細胞已經開始出現失能現象了,才給予靈芝三萜類萃取物,同樣是每天皮下注射300 mg/kg的劑量,持續給到實驗第十四天,再觀察小鼠總頸動脈的變化。結果發現,靈芝三萜類還是能有效抑制動脈內膜增生,這說明靈芝三萜類對於已經開始病變的動脈也有治療作用(圖5)。

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圖6 從組織切片評估靈芝三萜萃取物
抑制動脈內膜增生的治療作用

〔說明〕其他實驗數據詳見原論文第10頁Figure 8。

(資料來源/Oxid Med Cell Longev. 2018;2018:3491703.)

 

選擇含有高濃度三萜的靈芝,保護心血管

靈芝防治動脈粥狀硬化的成效,已在上述研究成果中充分展現。雖然該研究證明三萜類是重要的功效成分,但別忘了一開始的動物實驗給小鼠吃的可是多醣和三萜都有的靈芝子實體總萃取物,因此也無法排除多醣在其中扮演的角色。

在目前還是以口服靈芝為主的情況下,三萜與多醣兩者兼備或許還是最好的選擇。當然如果能把三萜的比例提高,效果應該會比較理想;如果所吃的產品裡沒有三萜,對於動脈粥狀硬化的防治是不依然有效,可能就無法保證了。

此外,這研究結果對於已經採用血管支架或氣球擴張術來治療動脈粥狀硬化的患者,尤其具有意義。因為根據高雄長庚醫院和全球心肌梗塞照護網的資料,單純氣球擴張數六個月內的再狹窄率為40%~50%,植入支架半年內再狹窄率也有20%~40%。而植入支架者出現動脈再狹窄的狀況,若單純以氣球再擴張來解決,則半年內還是有20%~85%的二度再狹窄率。

所以,動脈粥狀硬化造成的狹窄和阻塞,不是用血管支架或氣球把血管「通一通」就沒事了,這些「異物」在血管裡造成的血液亂流,對病變的血管也是另一種傷害來源。

如何為自己的心血管提供更多的保護?含有高濃度三萜類的靈芝產品輔助治療,相信是值得嘗試的好選擇。更何況同樣的靈芝三萜類對於不可逆的心肌損傷(心臟過度負荷所引起),也有出人意表的防治效果呢!

想進一步了解的朋友,可參考文末「延伸閱讀」所列的論文原文,或是閱讀筆者在2014年對莫凡毅副教授所做的專訪(健康靈芝雜誌第63期第7~13頁),文中亦報導,擁有美國伊利諾大學生化暨分子遺傳所博士的他,致力開發心血管新藥的他,為什麼會選擇研究靈芝。(感謝莫凡毅副教授審閱本文)

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《健康靈芝》63期專訪莫凡毅副教授的報導。(圖片來源/微生物文教基金會

 

 

主要參考文獻

Hsu PL, et al. Ganoderma triterpenoids exert antiatherogenic effects in mice by alleviating disturbed flow-induced oxidative stress and inflammation. Oxid Med Cell Longev. 2018 Apr 11;2018:3491703. doi: 10.1155/2018/3491703. eCollection 2018.

 

延伸閱讀

1. 吳亭瑤:靈芝酸護心,抑制心肌細胞凋亡──專訪成功大學細胞生物與解剖學研究所莫凡毅副教授。健康靈芝, 2014; 7-13.
2. Kuok QY, et al. The triterpenoids of Ganoderma tsugae prevent stress-induced myocardial injury in mice. Mol Nutr Food Res. 2013 Oct;57(10):1892-6.

 

其他參考資料

1. 方志元等:冠狀動脈血管支架再狹窄的處理。高雄長庚醫院心臟內科講座。
2. 導管治療。全球心肌梗塞照護網。
3. 動脈粥樣硬化。維基百科。